Biomarcadores para el Diagnóstico Oportuno de Preeclampsia

La Preeclampsia (PE) o toxemia del embarazo está dentro de las 4 mayores causas de mortalidad materna y perinatal en el mundo. 

Afecta a entre el 2-8% de los embarazos, casi una décima parte de las muertes maternas en Asia, así como en África y una cuarta parte de las muertes maternas en América Latina están relacionadas con trastornos hipertensivos del embarazo. Por lo anterior, los esfuerzos médicos se han dirigido a su identificación temprana para reducir la mortalidad y que las maternas puedan recibir asistencia oportuna y efectiva. 

De acuerdo con la definición de la Organización Mundial de la salud, La preeclampsia (PE) es un trastorno hipertensivo que tiene repercusiones serias en el feto como en la madre. Su aparición puede ocurrir después de las 20 semanas del embarazo y en el posparto. El diagnóstico estándar es la presencia de hipertensión y proteinuria, sin embargo, estos criterios clínicos por sí solos no predicen adecuadamente resultados adversos. 

Esta afección tiene dos subtipos principales: PE de inicio temprano (o pretérmino), que se desarrolla antes de las 34 semanas de gestación, y PE de inicio tardío, que ocurre a las 34 semanas o después. 

Los criterios para el diagnóstico de la preeclampsia son hipertensión acompañada por uno o más de condiciones como la presencia de Proteinuria. Sin embargo, esta última se consideraba como signo indispensable de PE, pero con los años se ha visto que la PE puede presentarse sin presencia de proteinuria por lo que según los expertos ya no es un criterio necesario para el diagnóstico. 

Actualmente los criterios diagnósticos se basan en el hallazgo de hipertensión arterial, acompañada o no de proteinuria, o de hipertensión arterial más un signo o síntoma clásico como trombocitopenia, alteración de la función renal, daño hepático, problemas de visión o edematización.

Hay factores de predisposición tales como 

• Edad materna avanzada o muy joven 
• Diabetes 
• Obesidad
• Hipertensión arterial 
• Trastornos vasculares 
• Multiparidad 
• Embarazo multifocal 
• Trastornos trombóticos como síndrome de anticuerpos anti fosfolípidos 
• Antecedentes familiares de eclampsia.

Las casusas de la PE son desconocidas, pero se produce alteraciones en la formación de los vasos sanguíneos de la placenta al inicio de la gestación (angiogénesis). 

El entendimiento de este proceso metabólico, los órganos implicados y los protagonistas bioquímicos han aclarado las funciones biológicas críticas de los factores angiogénicos derivados de la placenta y su desequilibrio afecta el desarrollo de la vascularización, flujo sanguíneo y funcionamiento del endotelio materno.

El laboratorio en el seguimiento de la preeclampsia

Las siguientes pruebas son de ayuda en el diagnóstico, para determinar la severidad, monitorizar la enfermedad y para detectar progresión:

• Proteínas en orina  (índice proteína/creatinina en la orina > 30 mg/mmol (0,3 mg/mg) o > 300 mg/día o al menos 1 g/L (2+) en las tiras reactivas de orina.
• Urea, Creatinina y Ácido úrico en suero– pruebas utilizadas para evaluar la función renal y el posible daño orgánico causado por la preeclampsia.
• Alanina aminotransferasa (ALT) y Aspartato aminotransferasa (AST) en suero – niveles altos de estas enzimas hepáticas pueden indicar daño hepático.
• Hemograma: Para determinar  trombocitopenia plaquetas < 100.000/Ul.
• Tiempo de Tromboplastina Parcial (TTP) – la preeclampsia puede alargar los tiempos de coagulación.
• Anticuerpos antifosfolípidos– el síndrome antifosfolípido es una alteración autoinmune asociado a preeclampsia y a otras complicaciones como abortos de repetición.

El laboratorio en la predicción y diagnóstico de PE

Aunque diversas sustancias se han evaluado para valorar su correlación con la PE, el estudio del desbalance de los factores antigénicos y anti-angiogénicos que conducen entre otras, a la disfunción placentaria, alteraciones que incluyen problemas de vascularización como el mal desarrollo de las arteriolas espiruladas y alteraciones en las células endoteliales han conducido a que se estudien diversos marcadores bioquímicos. 

El factor de crecimiento placentario ( su sigla en inglés PIGF) y la Tirosin quinasa soluble tipo fms (su sigla en inglés s-FIt-1) también conocida como receptor 1 del factor de crecimiento vascular  de acuerdo con múltiples estudios y publicaciones científicas han emergido como herramientas diagnósticas de gran utilidad  que ayudan a mejorar la oportunidad en el diagnóstico y el establecimiento de riesgo de la PE y que se encuentran disponibles para su uso rutinario en plataformas de inmunoensayo por ELISA o quimioluminiscencia.

Factor de crecimiento Placentario (PIGF). Es una glicoproteína dimérica glicosilada que se encuentra primordialmente en el citotrofoblasto y en otros tejidos como corazón y pulmón. No se conoce exactamente la función de PlGF, pero interviene de forma importante en la regulación de la angiogénesis. Entre los mecanismos propuestos, destacan estimular a las células endoteliales vía receptora Flt – 1, potenciar e inducir la acción del Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF – A, para el reclutamiento de monocitos y macrófagos en el papel esencial del crecimiento de los vasos sanguíneos. 

En el embarazo normal hay un aumento ininterrumpido de PIGF durante los dos primeros trimestres de embarazo, con un pico máximo entre la 29 a las 32 semanas de gestación, disminuyendo posteriormente. Su descenso, se piensa que se produce por un aumento del Tirosina quinasa 1 soluble tipo fms (sFlt-1) entre la semana 33 a la 36 hasta final del embarazo. 

Tirosina quinasa 1 soluble tipo fms, (sFlt-1). También conocida como receptor 1 del factor de crecimiento vascular) es una proteína endógena antiangiogénica de 100 kDa producida en la placenta que neutraliza el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de las proteínas proangiogénicas y el factor de crecimiento placentario (PlGF). También es formado extraplacentariamente por células endoteliales y los monocitos. 

Este factor está asociado con vasoconstricción del calibre del vaso sanguíneo) y disfunción endotelial del tejido placentario. El aumento de su concentración, por encima de valores normales, provoca cambios en la vascularización placentaria con consecuencias en la circulación uterina, en relación directa con la PE y la disminución del crecimiento fetal intrauterino. Dado que reduce las concentraciones séricas de dos factores de crecimiento angiogénicos inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos. El sFlt-1 producido en la placenta, también, circula en el torrente sanguíneo materno para actuar en tejidos distantes, lo cual puede explicar también disfunciones multisistémicas presentes en mujeres con PE. 

En el año 2016, la guía NICE (Instituto Nacional para la salud y excelencia de Cuidado del Reino Unido) introdujo el uso de estos marcadores en sus guías. Recomienda la determinación del cociente sFlt – 1/PlGF junto con criterios clínicos, para la evaluación clínica y el seguimiento posterior de embarazadas para descartar PE. El uso de la relación sFlt-1/factor de crecimiento placentario PIGF es una herramienta útil en la estrategia diagnóstica de la PE, pero su rendimiento diagnóstico no lo avala como biomarcador único, sino más bien como apoyo a la decisión diagnóstica en el marco de una estrategia global que incluya otros parámetros y factores de riesgo. 

Los resultados se deben manejar cuidadosamente en combinación con parámetros ecográficos o clínicos para tener una precisión diagnóstica útil como en el diagnóstico y seguimiento de gestantes con sospecha de PE, especialmente para poder descartar su desarrollo. Los valores muy bajos de este cociente pueden usarse como criterio para descartar PE

Consideraciones sobre el uso de PIGF y sFlt-1

1. En embarazos normales; las concentraciones de sFlt-1 se mantienen estables durante los dos primeros trimestres, incrementándose permanentemente desde la semana 36 hasta el término de la gestación. Mientras que el PlGF aumenta durante los dos primeros trimestres y luego disminuye en la medida que avanza el embarazo.
2. En mujeres que desarrollan PE las concentraciones de sFlt-1 son más altas desde el inicio de la gestación, mientras que las concentraciones de PlGF son más bajas con referencia al embarazo normal.
3. Valores aumentados del índice sFlt-1/ permiten identificar la PE incluso hasta cinco semanas antes de la presencia de manifestaciones clínicas, así mismo se han correlacionado con la severidad de complicaciones 

Vélez Lab ya cuenta con las pruebas por quimioluminiscencia PIGF y s-Flt-1 en los analizadores MAGLUMI para el diagnóstico oportuno en pacientes con preclamsia en presentaciones por 50 y 100 determinaciones. 

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