¿CUÁL ES LA IMPORTANCIA DE LA DETERMINACIÓN DE CETONAS EN CUIDADO CRÍTICO?

La denominación “cuerpos cetónicos” hace alusión a tres moléculas, acetoacetato (AcAc), 3- β -hidroxibutirato (BHB) y acetona (Figura 1).

Su formación se efectúa a través de un proceso conocido como cetogénesis mediante el cual los ácidos grasos se transforman en AcAc y BHB. Este proceso tiene lugar en las mitocondrias de los hepatocitos perivenosos. Estos dos cuerpos cetónicos predominantes son compuestos ricos en energía que transportan energía desde el hígado a otros tejidos. La acetona se genera por descarboxilación espontánea de AcAc. BHB constituye aproximadamente el 80% del total de cetonas circulantes en nuestra sangre y el AcAc y la acetona el 20% restante [6]. Los cuerpos cetónicos están presentes en pequeñas cantidades en la sangre de individuos sanos durante el ayuno o el ejercicio prolongado. Durante los períodos de deficiencia de glucosa, los cuerpos cetónicos desempeñan un papel clave en el ahorro de la utilización de glucosa y la reducción de la proteólisis. A diferencia de la mayoría de los otros tejidos, el cerebro no puede utilizar los ácidos grasos para obtener energía cuando los niveles de glucosa en sangre se ven comprometidos. En este caso, los cuerpos cetónicos proporcionan al cerebro una fuente alternativa de energía, que asciende a casi 2/3 partes de las necesidades energéticas cerebrales durante prolongados períodos de ayuno e inanición. (6). Los niveles de cuerpos cetónicos circulantes varían entre poblaciones de individuos normales incluso después de controlar la edad y la duración del ayuno. Esta variación se debe presumiblemente a variaciones en la tasa metabólica basal, las reservas de glucógeno hepático y las diferencias en la movilización de aminoácidos de las proteínas musculares [6]. 

Cetosis, Cetoacidosis

La cetosis es casi siempre una condición transitoria que se caracteriza por niveles elevados de cuerpos cetónicos en suero. Las causas más comunes de cetosis son “fisiológicas”, en las que están presentes niveles de cuerpos cetónicos circulantes de leve a moderadamente elevados en respuesta al ayuno (especialmente durante la infancia o el embarazo), el ejercicio prolongado o una dieta cetogénica (rica en grasas). 

La cetosis fisiológica ocurre con bastante facilidad en el período neonatal y durante el embarazo. En los recién nacidos, la producción de cetonas se activa por el alto contenido de grasa de la leche. La hipercetonemia leve resultante no se asocia con cetonuria. En los casos en que el organismo falla en la regulación de la producción de cuerpos cetónicos llevando a su acumulación provocando una disminución del pH sanguíneo (< 7,35) es lo que se conoce como cetoacidosis.Las causas patológicas más comunes de estas cetosis son principalmente la cetoacidosis diabética (CAD) y la cetoacidosis tóxica, esta última está especialmente asociada con la abstinencia después del consumo excesivo de alcohol (cetoacidosis alcohólica), sobredosis de salicilato o ingestión de alcohol isopropílico. Otras causas pueden ser deficiencia de cortisol y deficiencia de hormona del crecimiento. La cetonuria en recién nacidos es anormal y sugiere un error innato del metabolismo. 

La cetoacidosis diabética (CAD) que ocurre con mayor frecuencia en pacientes con diabetes tipo 1, aunque puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 2 y es considerada una enfermedad grave y potencialmente letal debido a complicaciones como edema cerebral, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y fenómenos tromboembólicos, con tasas de mortalidad promedio de 5 a 10% pero puede aumentarse hasta el  15% en personas mayores y además representa del 8 al 29% de todos los ingresos hospitalarios de pacientes con diabetes como diagnóstico primario [5]. Está ligada a un aumento brusco de la glucosa en sangre (hiperglucemia aguda) y a una deficiencia grave de insulina que a su vez está asociada a una alteración del equilibrio ácido-base del organismo. insulina y elevaciones simultáneas de las hormonas contrarreguladoras glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento. Como consecuencia hay  exceso de cetonas y de glucosa que excretan por el riñón para reducir su concentración en la sangre y es por eso que se aumenta la orina  así como la frecuencia de la micción asociada a sensación de sed, y otros síntomas y signos entre otros deshidratación y pérdida electrolítica. También puede presentarse aumento de la frecuencia respiratoria, disnea,  aliento de olor frutal, náuseas, vómitos, fatiga, confusión y en los casos más críticos llegar al coma. El tratamiento de la CAD generalmente implica hospitalización, infusiones continuas de insulina, rehidratación, reposición cuidadosa de electrolitos, restauración del equilibrio ácido / base y manejo de cualquier infección subyacente u otro evento precipitante. Es importante la disponibilidad de pruebas rápidas y precisas de los niveles sanguíneos de cetonas sobretodo en urgencias para ayudar en la evaluación de la insuficiencia de insulina y detección de CAD, en especial para distinguirla de una hiperglucemia simple o de una cetosis. [5]

¿Cómo se miden las cetonas en la práctica clínica?

Las cetonas pueden medirse, en orina, suero o plasma o sangre entera capilar.

Determinación de cetonuria. 

Para el caso de las mediciones de cetonas en orina, se usan las tiras de orina que detectan cetonas semicuantitativamente. La técnica que utilizan las tiras reactivas es a través del reactivo de nitroprusiato impregnado en la almohadilla el cual  reacciona con AcAc y acetona presentes en la orina.  Para efectos de seguimiento en casos de cetoacidosis la proporción de AcAc frente a ß-HB es de 1:10, ese cambio explica los resultados discordantes que se encuentran a menudo entre la medición de cetonas en orina y la gravedad de la cetoacidosis, evaluada por el pH y el bicarbonato, ya que la tira mide únicamente AcAc y acetona,  lo cual subestima la real cantidad de cetonas [7]. Adicionalmente la medición de cetonuria puede verse afectada por interferencias que ocasionan resultados falsos negativos como la presencia de ácido ascórbico y de falsos positivos por tratamientos con fármacos que contienen grupos sulfhidrilo, como algunos antihipertensivos, N-acetilcisteína, dimercaprol y penicilamina. Se han notificado casos en los que los pacientes recibieron una terapia inadecuada con insulina debido a registros de cetonas falsos positivos [6,7].

Determinación de β -hidroxibutirato (BHB).

La determinación de 3- β -hidroxibutirato (BHB) se hace en muestras de suero o plasma por metodologías como cromatografia gaseosa acoplada a espectrometría de masas GC-MS, pruebas enzimáticas colorimétricas, estas dos de uso en laboratorio clínico o en muestras de sangre entera capilar con dispositivos de tiras reactivas por metodología electroquímica. Estas últimas por su facilidad de manejo, mínimo volumen de muestra y portabilidad han tenido gran acogida para su uso en el cuidado del paciente hospitalario para tratamiento y seguimiento la CAD sin embargo hay que tener en cuenta posibles interferencias por el hematocrito y medicación del paciente. [1,4,5]

Normalmente, los niveles circulantes de BHB están por debajo de 0,6 mmol / L [1], pero con la inanición, los niveles pueden elevarse hasta 6 mmol / L [3]. El grado de elevación de BHB en urgencias hiperglucémicas (>250 mg/dL) ha sido bien caracterizado, siendo en niños > 3.8 mmol / L y  > 3.0 mmol / L en adultos como valores  sugestivos de cetoacidosis diabética [1,2,3,6,7]. Un estudio realizado en una población pediátrica que acudió al servicio de urgencias encontró una asociación entre los niveles de cetonas y la fiebre, y los niveles de cetonas fueron más altos en los niños que ingresaron [7]. La cuantificación de cetonas también es útil en los casos de sospecha de CAD con valores normales de glicemia (Cetoacidosis diabética euglicémica). Las pruebas en sangre para detectar BHB han demostrado que son superiores a las pruebas en orina debido a que estas solo detectan AcAc y adicionalmente que la ingesta de líquidos puede afectar la concentración, haciendo que sean poco confiables en casos de resultados negativos principalmente.  Además, se ha podido ver en diversos estudios que el uso de los dispositivos de cuidado cercano al paciente para las determinaciones de cetonas y glucosa han permitido:

• La detección más temprana de la cetosis clínicamente significativa.
• Mejores tiempos de respuesta
• Resolución más rápida de la cetoacidosis con una reducción significativa de la duración de la estadía de los pacientes en la unidad de observación.

Actualmente entidades como las Sociedades Conjuntas Británicas de Diabetes (JDBS) y (Servicio Nacional de Salud – Reino Unido) NHS han establecido a través de guías el seguimiento de cetonemia permanente en pacientes con COVID-19 que experimentan hipoxia y que están bajo tratamiento con dexametasona y otros glucocorticoides La hiperglucemia es un efecto secundario común del tratamiento con glucocorticoides y también se ha encontrado que la propia infección por COVID-19 predispone a la hiperglucemia en personas con y sin un diagnóstico previo de diabetes, precisamente para dar tratamiento oportuno y evitar cetoacidosis o manejar oportunamente la CAD con insulina. 

Vélez Lab cuenta con los medidores hospitalarios NOVA STAT STRIP para la determinación capilar de cetonas y glucosa que además de los beneficios de cuantificar directamente β-hidroxibutirato descritos anteriormente, no presenta interferencias por el hematocrito, ni a medicamentos de uso frecuente en el manejo de cuidado crítico, amplia estabilidad de las tiras reactivas y controles una vez abiertos sin requerir códigos de calibración. 

BIBLIOGRAFÍA

1. Ceriotti F., Kaczmarek E., Guerra E., et al. Comparative performance assessment of point-of-care testing devices for measuring glucose and ketones at the patient bedside. Journal of Diabetes Science and Technology. 2015;9(2):268–277
2. Charles RA, Bee YM, Eng PHK, Goh SY. Point-of-care blood ketone testing: screening for diabetic ketoacidosis at the emergency department. Singapore Med J 2007; 48: 986–989.
3. Coetzee, A.,Hoffmann, M., Ascott-Evans, B H.The role of point-of-care blood testing for ketones in the diagnosis of diabetic ketoacidosis. S Afr Med J 2015;105(9):756-759
4. Depczynski , B., Tze Kiu Lee, A. Varndell, W. y Chiew A.L. The Significance of an Increased Beta-Hydroxybutyrate at Presentation to the Emergency Department in Patients with Diabetes in the Absence of a Hyperglycemic Emergency. Journal of Diabetes Research. Volumen 2019.
5. Kinsella, J. M., Barker, G., King, J., Webber, M. G. T., Boyd, M., Ho, K. W. K., & Gallagher, R. (2012). Implementing point of care blood ketone testing in the Emergency Department. Australasian Emergency Nursing Journal, 15(2), 63–67.
6. Misra, S., Oliver, N.S. Utility of ketone measurement in the prevention,diagnosis and management of diabetic ketoacidosis. Diabet. Med. 32, 14–23 (2015)
7. Laffel, Lori. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 412±426.
8. Palermo et al.Diabetic Ketoacidosis in COVID-19: Unique Concerns and Considerations. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Aug 1; 105(8).
9. Sacks DB, Arnold M, Bakris GL, Bruns DE, Horvath AR, Kirkman MS et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Diabetes Care 2011; 34: e61–99.
10. Vandamme, S et al., Validation of the Nova Point-of-Care Testing StatStrip β-Ketone Test in a Laboratory and Clinical Setting. Point of Care • Volume 17, Number 1, March 2018